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强脉冲光治疗脉冲染料激光抵抗的鲜红斑痣
P Bjerring, K Christiansen and A Troilius

目的：该临床研究的主要目的是评价强脉冲光治疗对多功能脉冲染料激光的治疗作用抵抗的鲜红斑痣的临床疗效。
方法和材料：对15例曾经使用过脉冲染料激光治疗，并对其产生抵抗的鲜红斑痣患者使用第二代强脉冲光治疗4次，对其治疗前和末次治疗后2月的近距离照片行疗效评价。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
结果：治疗后患者的反应可分为两类：对强脉冲光有效的患者（46.7%）和对强脉冲光无效的患者(53.3%)。所有有效的患者均可获得50%以上皮损的减少，有85.7%的有效者可获第75%-100%的消退，无效的患者的皮损减少少于25%。
结论：大约有一半的对之前的染料激光治疗无效的鲜红斑痣的患者，使用强脉冲光4次治疗后可获得极好到好的治疗效果。除了在面部V2区域的鲜红斑痣，其余患者对强脉冲光的治疗均安全有效。

介绍
自20世纪70年代以来，各种各样的激光或非连续光谱的治疗仪治疗了各个年龄段的鲜红斑痣的患者1。近十年来，脉冲染料激光成为治疗该疾病的最普遍的手段，其安全性和有效性经过大量的临床研究的验证。例如，Alster和Wilson2发现对76例鲜红斑痣患者使用染料激光治疗有79%的患者临床治疗有效，Renfro和Geronemus3的研究表明对于不同解剖部位的259名鲜红斑痣患者分别获得70.7%和92.4%的皮损的清除。
脉冲染料激光治疗的副作用是众所周知的，Seukeran4等对701例脉冲染料激光治疗后鲜红斑痣的患者进行回顾性研究表明，色素沉着是最常见的副作用，其发生率大约为9.1%。以可见萎缩或增生性瘢痕，其发生率分别为4.3%和0.7%。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Katugampola和Lanigan5治疗了640面部鲜红斑痣的患者，其中52%的患者的皮损有超过75%的改善，这个结论没有与鲜红斑痣治疗前的颜色相关联，与Michel等6的研究相一致，其最终的结论是不可预见的。发现少数鲜红斑痣对多功能脉冲燃料激光的治疗作用抵抗，疗效欠佳7-11。
脉冲染料激光对鲜红斑痣的治疗的作用的生物学机制是基于选择性热作用原理12，选择血液吸收较多波长的光波（脉冲染料激光575-590nm）和较短的脉宽以破坏异常的血管组织13，脉宽的选择最好与靶组织血管的热驰豫时间相匹配，理论上治疗鲜红斑痣血管的最佳脉宽是1-10ms14，由于技术上的原因，第一个脉冲染料激光的脉宽设置为450μs，这一脉宽远远短于理论上的理想脉冲宽度，在所有技术和生物学变量中，脉冲宽度可能是导致治疗无效鲜红斑痣的主要原因，Bernstein10使用一种脉宽为1.5ms的脉冲染料激光成功的治疗了1例抵抗型的鲜红斑痣，Bencini15联合两种脉宽分别为450μs和 1.5ms的脉冲染料激光成功的治疗4例抵抗型鲜红斑痣，其资料次数仅为3-5次，使用较长波长（600nm）光波配以高频（1.5-2倍于585nm激光的频率）激光治疗鲜红斑痣也有较好的疗效。Edstrom和Ross使用600nm激光治疗鲜红斑痣取得了较585nm激光更好的疗效，其皮损的好转较后者优越20%。
与激光相比，强脉冲光的脉宽和波长范围是可调的，从理论上说，强脉冲光系统发出的光波与鲜红斑痣的吸收系数和热弛豫时间相匹配。Raulin和Werner对11例静脉畸形的患者的强脉冲光治疗的临床疗效的研究，较小的皮损（＜100cm2）反应良好，2-3次治疗后，72%的患者达到了好或非常好的疗效（即皮损减少达到70-100%），3例较大皮损（＞100nm）在平均18的治疗后清楚。出血、色素减退、色素沉着和瘢痕均很少见（0.9%）。
该研究使用波长范围在（555-950nm）、脉宽在（8-30ms）的强脉冲光治疗脉冲染料激光抵抗的鲜红斑痣并观察其临床疗效。

患者及研究方法
患者
本次研究的患者包括15例鲜红斑痣患者，其中9例男性，6例女性。患者的年龄平均数为31.2岁（SD：11.5岁）， 皮肤类型根据Fitzpatrick分型为1-2型（平均1.6； SD：0.5）。所有患者之前都接受过脉冲染料激光治疗，平均治疗次数为4.5次，SD：4.1次。治疗部位、鲜红斑痣颜色、大小及采取的光能大小参看表格1。所有的志愿者均签署了知情同意书，该研究获得了伦理委员会的批准。

表1患者的年龄、性别，皮损面积、颜色和位置。
 
强脉冲光源
用于治疗的强脉冲光设备为具有MKⅡ血管治疗设备的Elliose Flex系统，该系统可通过氙灯产生单脉冲的非连续光，其脉宽为8-30ms，产生的波长范围为555-950nm，其光谱波长的中位数为705nm（如图1所示）。被滤过的光波通过大小为10×48mm的水晶晶体接触皮肤而传导至皮肤表面。

实验过程
所有的患者均接受4次强脉冲光治疗，每次治疗间隔为2个月。采用的光波能量是通过患者的个体化反应来决定的，当皮损变为紫色时即可（范围约：13-22J/cm2）（如表2所示）。脉宽是根据皮损的颜色在8-30ms之间调整，因为鲜红斑痣的颜色反映了其血管的大小。
　　　　　　　
图1
作用于皮肤表面的强脉冲光光谱。　　
不同解剖位置的治疗参数。		 表2波普波长的中位数为705nm。 图2
强脉冲光4次治疗后的皮损改善情况。
 
该研究是根据每次治疗前和全程治疗后的定期随访时所拍摄的照片的改变为标准来判断其临床疗效。最终的评价是由专业的皮肤科医生对上述照片进行盲评，疗效评价是在末次治疗后2个月来进行的，可根据疗效将患者分为四类：皮损改善0-24%，25-49%，50-74%，75-100%19-21，皮损改善＜25%的患者被认为是对强脉冲光治疗无效。
所用的患者均填写了评价量表，内容包括皮损改善的程度、治疗疼痛的程度、对试验后强脉冲光或脉冲染料激光的继续治疗的选择，后者是对需要继续治疗的患者而言的。
患者被要求对自己的治疗效果进行评价，并划定自己所属类别（如上所述），在
强脉冲光治疗过程中的疼痛程度被制成0-100mm的量表，0mm表示“完全无疼痛”，100mm表示“极度疼痛”。
末次治疗后2月对可能发生的副作用进行评价，如：色素减退、色素沉着、萎缩性瘢痕和增生性瘢痕。所有的副作用被分为以下级别：无、轻度、中度、重度。

治疗过程
治疗前，在皮损部位涂一薄层凝胶，治疗时不要对皮肤表面加压，以避免由于压力导致的血流中断，治疗后局部即刻给予Ⅳ型糖皮质激素外用以减少即刻的炎症反应，

结果
鲜红斑痣的改善
根据临床评价，患者可分为大致相当的两类（如图2所示），7例患者（占46.7%）治疗有效，8例患者无效（治疗效果＜25%）。所有患者的平均改善率为44.2%（SD:39.2%）。
 
对脉冲染料激光抵抗，强脉冲光治疗有效的患者
在对强脉冲光治疗有效的患者中有85.7%的患者的皮损有75%以上的改善，有14.3%患者的皮损有50-75%的改善。治疗效果如图3，4，5所示。

对脉冲染料激光和强脉冲光均抵抗的患者
8例患者（占53.3%）对强脉冲光治疗的有效率为＜25%（如图2所示），其中2例患者无任何改善，所有治疗无效的患者的病变部位均在面中部的V2区域（第5对颅神经的第二分之的分布区域）。

患者对治疗效果的评价
患者对鲜红斑痣治疗效果的评价结果较临床客观的盲评（如图6所示）更加分散，所有15例患者的评价结果平均值为46.7%（SD：21.3%）。
有7例患者（46.6%）的评价结果皮损改善高于50%。

治疗过程中疼痛程度的评价
在量表中平均的疼痛程度为63mm（SD：17mm，如图7所示），14例患者（93.5%）选择将强脉冲光治疗作为之后的治疗手段。

不良反应
即刻副反应。由于鲜红斑痣组织对强脉冲光能的选择性的吸收，可表现出热损伤和急性的炎症反应，患者可出现局部即刻红斑和不同程度的水肿-持续2小时到5天。表浅的血管所吸收的热量可能会导致皮肤表面形成痂皮，一般在10天左右脱落。另外，由于强脉冲光有导致永久脱毛的作用，因此在治疗血管性疾病时理论上只治疗无毛发区域的皮损。因而我们没有进行有毛发区域的疗效观察。
迟发副反应。3例患者（占20%，2例治疗有效者，1例治疗无效者）出现了轻度的色素脱失，1例（占6.7%）治疗有效者出现了轻度的色素沉着，未发现增生性瘢痕，1例无效的患者出现了轻度的表皮萎缩。
 
图3 　　（A） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(B)
(A)62岁老年男性，颈部鲜红斑痣患者强脉冲光治疗前采用冷冻治疗。（B）4次强脉冲光治疗，每次治疗间隔2月，末次治疗后2月时的结果。可见冷冻治疗所遗留的色素减退表现。
 
图4 　　　（A）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （B）
（A）18岁女性，躯干部鲜红斑痣强脉冲光治疗前，皮损左下可见之前由于使用脉冲染料激光治疗所遗留瘢痕。（B）4次强脉冲光治疗，每次治疗间隔2月，末次治疗后2月时的结果。患者拒绝对之前由于脉冲染料激光治疗所遗留瘢痕的局部治疗。
 
图5 　　（A） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(B)
（A）22岁女性，右上臂侧面鲜红斑痣治疗前，黄色区域为4次强脉冲光治疗后表现，每次治疗间隔2月，（B）末次治疗后2月时的表现。
 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
图6
对脉冲染料激光抵抗的鲜红斑痣4次强脉冲光治疗后患者对临床疗效的自我评价。
 图7
治疗过程中疼痛程度0-100mm量表的自评。
讨论
鲜红斑痣无自愈倾向。83%的患者皮损出现于面部或颈部，并且最多见的发病区域为V2区域（占面部鲜红斑痣的53%）22，23。为了取得更加完美的治疗效果目前为止有大量的有关于治疗参数和皮肤病理学检查的研究。最终得出的结论认为影响疗效的因素有以下几方面：（1）光能，（2）脉宽，（3）波长及光谱，（4）同步冷却程度24，25，（5）解剖位置及皮损异常血管径线的大小，（6）局部皮肤中所含色素的多少26-28。
对脉冲染料激光治疗无效的鲜红斑痣，应适当的使用新的更加有效的治疗方法7-11。在该研究中，强脉冲光用于治疗脉冲染料激光抵抗的鲜红斑痣，有大约46.7%的患者有效，其皮损的清除平均为83.9%（SD：9.5%）。一般来说，临床结果可被分为两大部分：疗效显著和完全无效。
脉冲染料激光治疗鲜红斑痣，要取得较为满意的疗效需要多次治疗，许多患者需要12次以上的治疗。
Seukeran等对701例鲜红斑痣患者进行了平均为5.5次的治疗，Katugampola和Lanigan治疗了640例患者，其中75%的治疗次数在6-12次之间。使用强脉冲光治疗鲜红斑痣，发现对于该治疗有反应的患者在4次治疗后有85.7%的皮损清除＞75%，这一结论与Raulin对37例使用强脉冲光治疗的鲜红斑痣患者的研究结果相一致，在他的研究中，对粉红色鲜红斑痣的患者进行平均4次的强脉冲光治疗后，有超过70%的皮损清除，对于紫色皮损达到该疗效需要4.2次，红色皮损则需要1.5次。该结果显示与脉冲染料激光相比强脉冲光可能是更加适合治疗该疾患的治疗方法。
在本研究中，我们没有发现治疗后出现瘢痕的患者，这与Raulin29对强脉冲光治疗的研究相一致，色素减退和色素沉着的发生率队两种治疗方法来说大致相当，其发生率大约为9%和3%4，29。
由于强脉冲光系统的双重构建模式，只有555-950nm的光波可被滤出而到达皮肤表面。因为波长大于950nm的光波被滤掉，减少了非特异的热量到达皮肤造成的损伤。治疗所用的能量密度在该研究中为13-22J/cm2（平均为17.5 J/cm2 ，SD：1.3J/cm2），大大低于其它强脉冲光的研究17，29中所报道的24-80 J/cm2。在如此低的能量密度下即使没有表皮冷却也可以避免副作用的发生。
我们发现有53.3%的患者的病损清除＜25%。所有无反应的乡红斑之患者并损的解剖部位均在V2区域。之前有多个研究22，30，31报道该区域的鲜红斑痣的治疗效果较差，因为该区域的鲜红斑痣的畸形血管在解剖位置上较其它区域的深7，27，32，该部位的鲜红斑痣需要更长波长以增加其穿透深度，更大的能量水平以补偿能量的散射和增加能量的吸收。波长相对较短的脉冲染料激光（波长为575-590nm）对该部位的鲜红斑痣的治疗效果较差可能就是由于上述原因导致的。该强光系统的波长范围可以调节用以治疗更深部位的血管，但是临床疗效仍不十分满意，原因可能是由于作用于深部血管的能量密度较小而导致的。Svaasand等对脉冲染料激光无效的30例鲜红斑痣的血管直径
进行了研究，发现血管的直径仅为19μm，这些血管之比周围正常血管的径线(12μm)稍大，大大低于治疗效果为好和中等的鲜红斑痣，其血管直径为36-41μm，直径为12μm的血管的热弛豫时间低于0.1ms，大大低于脉冲染料激光的脉宽0.45ms。这表明对于脉冲染料激光和强脉冲光（脉宽为8-30ms）的脉宽均大大长于所要求的宽度。将来用于V2区域的鲜红斑痣的强脉冲光的治疗要求其脉宽小于1ms或更短。
 
结论
目前的研究表明强脉冲光技术在治疗V2区域的鲜红斑痣与脉冲染料激光相比是更安区有效的治疗方法。有超过93%的患者将强脉冲光治疗作为进一步治疗的手段。